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端粒可以缓解疾病与衰老,长端粒抗衰老作用被证实

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来自Gladstone研究所的科学家们在小鼠试验中发现一种能够缓解人类疾病与衰老的新机制,这一机制或许能够解释人类疾病严重程度为何如此之高。这些都源于端粒-保护染色体随年龄增长不断缩短的末端结构-的重要作用。

在衰老领域,端粒是热门的研究方向之一。3 月 27 日,发表在 Journal of
Clinical Investigation 杂志发表了一篇题为“Long telomeres protect against
age-dependent cardiac disease caused by NOTCH1
haploinsufficiency”论文。来自 Gladstone
研究所的科学家们发现了防止小鼠形成衰老相关人类疾病的关键机制,证实了长端粒的保护作用。

端粒的逐渐失活与年龄增长以及疾病的发生之间存在紧密的联系,但端粒的长度是如何影响人类疾病的目前仍是一个迷。如今科学家们发现,在患有人类心脏病的小鼠中,端粒酶的缩短会导致心脏钙信号波动的失控,进而产生致命性的严重后果。这一发现使得研究者们能够针对这一疾病设计新型药物,并能够通过这一角度对人类的其它疾病进行研究。

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动脉阀钙化症是导致心阀以及血管中钙沉积的疾病,严重情况会导致血管硬化。目前这种疾病仅仅能够通过手术置换心脏阀门,这是世界上第三大严重的心脏疾病,75岁以上的人群中有3%受到该病的影响。CAVD随着年龄的增长而越发严重,其根本原因则是NOTCH1基因的突变。

端粒是染色体末端的一种结构,对维持人类基因组的稳定至关重要。端粒的本质和染色体一样,都是
DNA
序列。打个比方说,端粒就像“鞋带两头的塑料封套”,保证鞋带不会松开。但端粒自身也有寿命。它被称作“生命时钟”,细胞每分裂一次,端粒就缩短一次,当端粒不能再缩短时,细胞就无法继续分裂而死亡。

在最新的这项研究中,研究者们发现端粒酶的长度与该疾病的发生风险之间存在明显的相关性。即端粒越长则患此病的风险就越低。

端粒损伤与衰老相关疾病有关,但端粒长度究竟是如何影响人类疾病的很大程度上依然是一个谜。在这项研究中,科学家们使用了携带与心脏病相关人类基因突变的小鼠。结果发现,缩短这类小鼠的端粒导致了心脏瓣膜和血管中致命的钙积累。

研究者们此前认为NOTCH1是引发CAVD的关键,但单独缺失了NOTCH1的小鼠并没有出现CAVD的症状,之后,研究者们进一步缩短了小鼠的染色体端粒长度。结果显示,两个突变同时出现之后会使得小鼠产生类似于人类的CAVD症状。

钙化性主动脉瓣疾病(Calcific aortic valve
disease,CAVD)会导致钙在心脏瓣膜和血管中积累,直到它们像骨头一样坚硬。目前这类疾病只能通过心脏手术置换瓣膜来治疗。CAVD
会随着年龄的增长发生,与 NOTCH1 基因突变有关。

之后,研究者们计划利用这一小鼠模型检测其它药物对于CAVD疾病的治疗效果。

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www.64222.com,该研究的通讯作者 Deepak Srivastava 博士

小鼠与人类的不同

人类每个基因通常有 2
个拷贝。当其中一个拷贝丢失时,剩余的基因可能无法产生足够的蛋白,维持其相应的功能。虽然在人类中,当这些蛋白水平减半时,常常会导致疾病的发生,但拥有相同类型基因变化的小鼠经常能免于疾病的危害。科学家们并未找出这背后的原因。

在这项研究中,科学家们将端粒长度与患这些类型疾病的风险或者对这些疾病的抵抗性进行了关联。事实上,实验室中的小鼠拥有比人类更长的端粒。现在,研究人员认为,正是这一点使它们“避开”了年龄相关基因疾病,如
CAVD。

对小鼠模型的特殊设计

由于仅携带 NOTCH1
突变不能在小鼠中诱导瓣膜疾病,因此,研究人员创建了一种不仅丢失 NOTCH1
基因一个拷贝,同时端粒更短的小鼠模型。值得注意的是,这种端粒更短且携带
NOTCH1
突变的小鼠表现出了在人类中观察到的所有心脏异常,包括瓣膜钙化。端粒最短的小鼠心脏损伤最大,一些小鼠甚至在新生时就表现出了瓣膜疾病的迹象。科学家们认为,端粒长度通过改变与
CAVD 相关通路中的基因表达,影响着疾病的严重程度。

先前的研究表明,与同龄的健康个体相比,瓣膜钙化的患者具有更短的端粒。此外,一些携带
NOTCH1 突变的患者是在 50 多岁时患上 CAVD,而其他携带 NOTCH1
突变的患者一出生就患有致命的瓣膜异常。基于这一新发现,研究人员猜测,端粒长度可能解释了疾病严重程度的多样性。

长端粒的其它保护证据

斯坦福大学参与该研究的科学家在先前的研究中曾证实,缩短杜氏肌营养不良症小鼠模型的端粒也引发了更多
human-like
疾病。这些结果提出了一种可能性,即端粒长度可能是许多突变相关疾病的“保护伞”。

目前,研究人员正计划使用 CAVD
小鼠模型来测试几个潜在的药物,他们希望能够开发出针对该疾病的首个药物治疗方法。

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